Le fer qui tue

Le fer qui tue

La Semaine nationale de l’hémochromatose a lieu du 3 au 9 juin 2019 : 1 Français sur 200 est porteur des mutations génétiques responsables de cette maladie.

Première maladie génétique en France, l’hémochromatose est due à une surcharge en fer de l’organisme. Si elle n’est pas traitée assez tôt, le corps, attaqué par le fer, développera une fatigue intense, une dépression, de l’arthrose, une cirrhose, un diabète, des cancers. 2 500 Français en meurent chaque année… Pourtant un simple dépistage précoce permet un traitement par saignées et en conséquence la disparition de la plupart des symptômes et l’espérance d’une vie normale.
Sauver sa santé et celle de sa famille en faisant doser sa surcharge en fer par une prise de sang adaptée, tel est le message que souhaite dispenser l’Association Hémochromatose France à l’occasion de la Semaine nationale de l’hémochromatose qui a lieu du 3 au 9 juin.
Cette Semaine nationale de sensibilisation se veut avant tout être une prise de conscience collective. Professionnels de la santé, politiques, grand public, tous sont invités à découvrir la maladie et ses symptômes dans le but de soulager les personnes qui souffrent de fatigue physique ou psychique, de diabète, de certains troubles cardiaques (tachycardie, insuffisance cardiaque…), du foie (cirrhose, cancer), ayant des problèmes osseux (douleurs articulaires, chondrocalcinose, ostéoporose…), de la peau (mélanodermie diffuse), des troubles sexuels (ménopause précoce, impuissance, perte de libido, troubles de l’érection)…
Un seul mot d’ordre pour cette semaine de sensibilisation : sauver sa santé et celle de sa famille en pratiquant le dépistage de la maladie, le plus tôt possible, dès l’âge de 18-20 ans.

La maladie
L’hémochromatose génétique est une maladie due à une absorption excessive du fer apporté dans les aliments au niveau du tube digestif. Cette absorption excessive a pour conséquence une accumulation progressive de fer dans tous les organes : le foie, le pancréas, le cœur, les glandes endocrines, les articulations et la peau. Ce fer accumulé détruit les organes. Il apparaît alors un diabète sucré, une insuffisance cardiaque, un état dépressif, des douleurs articulaires, une cirrhose et parfois même un cancer.
C’est la première maladie génétique en France. Elle atteint 1 Français sur 200, soit 310 000 patients en France, 2 200 000 en Europe, 2 000 000 aux USA.

Découverte il y a deux siècles
L’hémochromatose génétique fut décrite par deux médecins français sous le nom de cirrhose pigmentaire en 1865 par Trousseau puis en 1871 par Troisier sous le nom de diabète bronzé. Elle fut ensuite nommée par Von Recklinghausen sous le terme peu explicite d’hémochromatose (sang coloré). En 1935, l’anglais Sheldon évoque une responsabilité du fer. En 1976, Simon, de Rennes, établit son caractère génétique, l’anomalie portant sur le chromosome 6. En 1996, Feder, Américain, identifie le gène HFE responsable. En 2003, les groupes de recherche à Rennes et Paris (Cochin) confirment que l’hormone du fer responsable de l’hyperabsorption est l’hepcidine. En 2009, l’équipe de l’Inserm de Toulouse découvre la BMP6 et son rôle dans le métabolisme du fer.

Prévalence variable dans le monde
La prévalence de l’hémochromatose génétique varie de 5 pour 1 000 en France et aux USA, de 7,7 pour 1 000 en Australie et jusqu’à 9,5 pour 1 000 en Afrique du Sud. L’hémochromatose génétique est plus fréquente dans les populations d’origine caucasienne, plus rare dans les autres ethnies notamment africaines et asiatiques. Dans tous les cas, cette fréquence est supérieure à celle des autres maladies génétiques dépistées en France, pour certaines, dès la naissance.

Le gène HFE, principal en cause
Les mutations de ce gène sont de deux ordres : C282Y et H63D de type homozygote ou hétérozygote. Les patients sont homozygotes s’ils héritent d’un gène muté de chaque parent. Ainsi la mutation C282Y est due à la substitution d’une cystéine par une tyrosine en position 282 et la mutation H63D est la substitution d’une histidine par un acide aspartique en position 63.
En France, de 80 à 90 % des malades sont homozygotes pour la mutation C282Y (C282Y++/C282Y++). Une large proportion, 6 %, est « hétérozygote composite » pour les mutations C282Y et H63D (C282Y + -/H63D + -). Il existe un gradient nord-sud de la fréquence allélique de la mutation C282Y. Cependant, la présence de la mutation homozygote C282Y n’entraîne pas toujours une hémochromatose génétique grave, c’est-à-dire une importante surcharge en fer. La surcharge peut être modérée, minime ou inexistante. Ainsi en Bretagne, 10 % des hommes homozygotes C282Y sont asymptomatiques, 60 % ont des signes biologiques et 30 % des signes cliniques.
Par ailleurs la pénétrance est plus faible chez la femme : 20 % sont asymptomatiques, 65 % ont une expression biologique et 10 % seulement ont une expression clinique mais avec une aggravation progressive avec l’âge.
En fait dans la littérature médicale, la pénétrance varie de 1 % à 80 % selon les auteurs.

Une physiopathologie bien connue à ce jour
Un sujet normal possède 3 g de fer environ (poids d’un clou) répartis entre l’hémoglobine des globules rouges, la myoglobine des muscles, les cellules macrophages et les réserves qui sont la ferritine et l’hémosidérine. Le transport du fer est assuré par une protéine : la transferrine. Des 15 à 20 mg de fer apportés par l’alimentation, 1 à 2 mg sont absorbés tous les jours et seul 1 mg est éliminé.
Par contre, chez les malades atteints d’hémochromatose génétique, 5 à 10 mg du fer alimentaire sont absorbés tous les jours tandis qu’1 seul mg de fer est éliminé. La conséquence est une surcharge progressive de l’organisme. Le fer accumulé produit des radicaux libres responsables d’altérations irréversibles des cellules et de la production de tissus fibreux hépatiques puis de cirrhose pouvant se compliquer en cancer. Il en est de même pour les autres organes : pancréas, cœur, articulations avec destruction du cartilage.
L’absorption du fer est due à l’hepcidine. Synthétisée par le foie, elle jouerait un rôle essentiel dans l’homéostasie du fer en freinant son absorption digestive. Plus précisément chez des souris déficientes en hepcidine, il y a une surcharge en fer comme dans une hémochromatose. Des souris dont le gène HFE est muté développent une hémochromatose par absence de production d’hepcidine. Il y aurait donc une anomalie de synthèse de l’hepcidine par le foie dans l’hémochromatose liée à la mutation du gène HFE. Ces données ont été confirmées chez l’homme. Elles permettent de comparer l’hémochromatose génétique par défaut d’hepcidine au diabète sucré où il y a un défaut d’insuline non sécrétée par le pancréas.

Des manifestations cliniques encore trop méconnues
Il y a 3 phases :
• La phase de latence clinique (de 0 à 20 ans) : elle correspond au besoin en fer des organes depuis la naissance. Elle est parfaitement tolérée, rarement détectée lors des tests biologiques. Le fer est indispensable à la croissance, aux échanges enzymatiques et à l’ADN.
• La phase symptomatique : c’est la phase idéale pour faire le diagnostic, hélas pas toujours fait. L’attention du médecin doit être attirée par le fait d’observer chez des sujets « trop jeunes pour avoir » une fatigue continue ou à l’emporte-pièce rapportée à tort à un surmenage physique ou intellectuel. Premier symptôme, elle motive paradoxalement et souvent la prescription de « fortifiants » à base de fer, de vitamine C ou un dosage du fer à la recherche d’une carence. La surcharge en fer découverte par ce bilan ne sera souvent prise en compte que 8 à 10 ans plus tard ! Les troubles sexuels sont plus caractéristiques et constants, souvent non exprimés à cet âge par pudeur (perte de la libido, troubles de l’érection, aménorrhée).
Les douleurs articulaires métacarpophalangiennes et interphalangiennes des 2e et 3e doigts (la poignée de main est douloureuse) sont fréquentes, mais aussi les arthralgies des poignets, genoux, chevilles, coudes… Les troubles du rythme cardiaque ressentis ou vus sur l’électrocardiogramme (ECG) peuvent être observés de même qu’un essoufflement à un effort minime. Quelquefois les premiers signes sont une élévation modérée et inexpliquée des transaminases ou une hyperglycémie intermittente.
• La phase des complications (par défaut de diagnostic) : les complications sont multiples et égarent le diagnostic. Elles ne devraient plus se voir.
L’asthénie est permanente, intense, obligeant à l’arrêt de l’activité professionnelle, à l’alitement et plus tard à l’invalidité. Elle est souvent associée à un état dépressif accentué par une incompréhension familiale, un sentiment d’inutilité personnelle.
Les rhumatismes (75 %) affectent la qualité de vie : polyarthrite des grosses articulations mimant une polyarthrite rhumatoïde avec accès de synovite ou de pseudo-goutte.
Les signes radiologiques sont spécifiques : géode sous-chondrale, une chondrocalcinose (dépôt sur les cartilages, les ménisques, révélé par un fin liseré opaque), déminéralisation osseuse parfois diffuse ; l’ostéoporose s’accroît fortement en raison de la ménopause précoce.
L’atteinte hépatique (95 %) est soit une hépatomégalie associée à une grosse rate longtemps bien tolérée soit d’emblée une cirrhose après un épisode de fibrose. Les transaminases sont modérément élevées. La surcharge ferrique (mise en évidence par l’IRM et exceptionnellement par la coloration de Perls sur une biopsie de foie) est responsable de fibrose et de cirrhose. L’alcoolisme parfois surajouté multiplie par 9 la fréquence de la cirrhose. Le cancer du foie survient alors dans 5 à 10 % des cas sur cette cirrhose même après traitement déplétif. Une surveillance semestrielle par le dosage de l’alpha-foetoprotéine et l’échographie hépatique est recommandée.Dans 10 % des cas, le diagnostic d’hémochromatose génétique est fait à ce moment-là.
Le diabète sucré (50 %) est souvent insulinonécessitant. Les complications du diabète dans l’hémochromatose génétique sont aussi fréquentes. La destruction des cellules bêta du pancréas par le fer diminue la sécrétion d’insuline de façon irréversible. L’atteinte cardiaque (15 %) provoque des troubles du rythme (fibrillation auriculaire) avec insuffisance cardiaque et infarctus. La mélanodermie (90 %) gris verdâtre est accentuée sur les organes génitaux, les cicatrices et les zones exposées au soleil. Elle est due à la stimulation de la mélanogénèse dans la couche basale de l’épiderme par l’hémosidérine. Il y a aussi une pigmentation ardoisée dans la bouche, le palais et sur les conjonctives. Il existe une déformation des ongles, une diminution de la pilosité, une finesse de la peau. L’accumulation de fer dans l’antéhypophyse diminue la sécrétion de FSH et LH avec comme conséquence de l’hypogonadisme, c’est-à-dire, chez l’homme, l’impuissance sexuelle et l’atrophie testiculaire s’associent à une diminution de la testostérone ; chez la femme, le déficit hormonal provoque une ménopause précoce à 40 ans.

Les complications
L’hémochromatose a une gravité variable (ou « pénétrance »), ce qui explique ses complications.
Certains malades ont peu de complications (fatigue, douleurs articulaires), d’autres associent plusieurs complications graves. Les raisons de cette extrême variabilité sont liées à des facteurs environnementaux favorisant l’absorption du fer (tels que la vitamine C), des facteurs intercurrents (alcool, virus hépatotropes), des facteurs génétiques (autres gènes associés), des troubles dysmétaboliques associés.
La pénétrance biologique est estimée à 50 %, la pénétrance clinique est plus faible : 25 à 40 % suivant les auteurs.
• La fatigue (90 %) est devenue permanente, intense, obligeant à l’arrêt de l’activité professionnelle, à l’invalidité et à l’état dépressif.
• Les lésions ostéo-articulaires sont graves chez 2/3 des patients, très douloureuses, mimant une polyarthrite rhumatoïde avec des accès de synovite, ou de pseudo-goutte. À la radiologie, on peut distinguer des aspects d’arthropathie sous-chondrale, de chondrocalcinose, de déminéralisation osseuse. L’ostéoporose s’accroît en raison de la ménopause précoce.
• L’atteinte hépatique est fréquente chez 55 % des malades. Les transaminases peuvent être normales ou modérément élevées (moins de 2 fois la normale). Le diagnostic de cirrhose doit être envisagé lorsque la ferritine est supérieure à 1 000 ng/ml, les plaquettes inférieures à 100 000/mm3 et les aspartate amino-transférases (ASAT) supérieures à 50 UI/l. L’alcoolisme, parfois surajouté, multiplie par 9 la fréquence de la cirrhose. L’hépatocarcinome survient dans 10 % des cas sur cirrhose. Une surveillance tous les 6 mois par l’alphafoetoprotéine et l’échographie hépatique est recommandée sur les sujets traités ou même désaturés.
• Le diabète sucré survient chez 40 à 60 % des hémochromatoses génétiques. Il est souvent insulino-nécessitant. La destruction des cellules bêta des îlots de Langherans du pancréas par le fer diminue la sécrétion d’insuline de façon irréversible.
L’insulino-résistance due à la cirrhose hépatique aggrave encore le diabète.
• L’atteinte cardiaque s’observe chez 15 % des malades. L’importance du dépôt de fer dans le myocarde conditionne les manifestations cliniques depuis les troubles du rythme (fibrillation auriculaire, flutter), jusqu’à la cardiomyopathie dilatée et la mort subite.
• La mélanodermie à ce stade est présente chez 90 % des malades. L’hyperpigmentation gris verdâtre est due à la stimulation de la mélanogenèse dans la couche basale de l’épiderme par l’hémosidérine. Il existe des déformations des ongles, une diminution de la pilosité, une finesse 10 de la peau et des signes cutanés d’insuffisance hépatique (angiome stellaire, érythème palmaire, pigmentation ocre des chevilles).
• Parmi les désordres endocriniens, l’accumulation de fer dans l’antéhypophyse diminue la sécrétion de FSH et LH avec comme conséquence un hypogonadisme. Chez l’homme, l’impuissance sexuelle et l’atrophie testiculaire s’associent à une diminution de la testostérone. Chez la femme, le déficit hormonal peut provoquer une ménopause précoce vers l’âge de 40 ans. Il n’y a pas de stérilité.
Ainsi, les signes cliniques de l’Hémochromatose ne sont pas aussi insidieux qu’on pourrait le penser à ce stade.
De nombreux patients interrogés reconnaissent aujourd’hui avoir constaté depuis longtemps (souvent depuis des années avant le véritable diagnostic), les signes précurseurs qui auraient dû les alerter à 20-35 ans.

Le diagnostic
• Un diagnostic précoce est indispensable
Il est évident que le mécanisme de la surcharge en fer étant élucidé, les signes cliniques seront d’autant plus graves que le patient sera plus âgé, c’est-à-dire qu’il aura accumulé de grandes quantités de fer (30-40 g par exemple). Il est donc nécessaire d’effectuer un diagnostic précoce, non comme cela se voit encore, lorsque le fer aura altéré les organes.
• Le diagnostic de l’hémochromatose génétique doit être fait chez un sujet trop jeune pour avoir :
– de la fatigue permanente ou à l’emporte-pièce ;
– des douleurs articulaires surtout des 2e et 3e doigts (poignée de main douloureuse) ;
– des troubles sexuels (de l’érection, de la libido, aménorrhée) ;
– des troubles cardio-respiratoires au moindre effort ;
– une hypertransaminasémie ou une hyperglycémie.
• Les trois tests biologiques à demander sont :
– la saturation de la transferrine (à jeun) ;
– la ferritinémie (stock de fer) ;
– le gène HFE si ces deux premiers tests sont anormaux.
La saturation de la transferrine à 60, 80, voire 100 % de fer est le signe diagnostique le plus parlant, à condition toutefois que l’analyse soit faite à jeun et au moins à deux reprises. La ferritinémie est en général très élevée, 1 000 à 6 000 ng/ml, en fonction de la surcharge en fer (sauf chez la jeune femme réglée ou chez certains donneurs de sang réguliers). Il faut éliminer un état inflammatoire, des cancers, une cirrhose, un syndrome dysmétabolique…
Le fer sérique a peu d’intérêt car son dosage est peu sensible et variable dans la journée (plus élevé de 30 % le matin). La certitude diagnostic est la découverte des mutations du gène HFE (C282Y, H63D).
Le diagnostic établi, un bilan général est souhaitable, même à 20 – 35 ans, qui comprendra :
– l’IRM pour apprécier la surcharge en fer du foie. La ponction biopsie du foie est abandonnée sauf s’il s’agit de cirrhose ;
– la recherche d’un diabète sucré ;
– la recherche de lésions osseuses ;
– la recherche de lésions cardiaques.
Malheureusement, le diagnostic d’hémochromatose génétique est souvent effectué tardivement, c’est-à-dire au moment de la phase de complications souvent irréversibles.

 Diagnostic différentiel
Il est toutefois indispensable de différencier l’hémochromatose génétique :
• des autres surcharges en fer héréditaires : on en connaît de plus en plus mais heureusement ce sont des formes très rares que nous ne ferons que citer. Elles sont dues aux gènes de l’hémojuvéline, de l’hepcidine, de la transferrine, de la ferroportine, de la céruloplasmine et des mutations du gène DMT1.
• des surcharges en fer acquises telles que :
– Les maladies alcooliques du foie. La surcharge en fer a des causes multiples : déficit en transferrine, alcool, transfusions pour hémorragies… Certaines boissons contiennent du fer.
– L’hépatite chronique C et B.
– Le syndrome dysmétabolique : s’associe à un surpoids, une HTA, un diabète avec gros foie stéatosique ou une cirrhose. Les saignées peuvent normaliser l’hyperferritinémie. Maigrir et bouger sont obligatoires.
– La porphyrie cutanée tardive caractérisée par des bulles cutanées hémorragiques. Il s’agit d’une anomalie de l’hémoglobine. Les saignées sont efficaces.
– Les maladies du sang, soit anémies hémolytiques qui libèrent le fer par lyse des globules rouges, soit insuffisance de production de la moelle osseuse qui oblige à transfuser, d’où hyperferritinémie. Le type même en est la thalassémie.

Dépistage familial
Comme il s’agit d’une maladie génétique, le patient qui a enfin été décelé (appelé le probant), souvent après 5 à 10 ans de consultations médicales, ce qui semble incompréhensible en 2019, doit absolument prévenir toute sa famille.
Il est d’importance capitale de réaliser une enquête familiale. Frères, sœurs, ascendants et descendants devront tous se faire tester. Dans le cas de cette maladie génétique qui n’est invalidante qu’à l’âge adulte, il faut le savoir et surtout le faire savoir. Grâce au diagnostic précoce, les membres atteints de la famille se feront soigner plus tôt. Ils s’évitent ainsi un avenir douloureux, encombré de graves problèmes de santé et peut-être une fin de vie écourtée. La recherche du gène HFE est indispensable d’emblée chez les frères et sœurs. Les autres membres doivent contrôler ferritine et coefficient de saturation avant…
Malheureusement, le dépistage familial est décevant car les familles peuvent être désunies, dispersées et ne se préoccupent pas toujours d’une maladie génétique qui risque d’être synonyme d’une augmentation de tarif des assurances et des emprunts, d’un défaut de titularisation pour le sujet atteint…
En manque d’information sur la maladie, 310 000 Français, porteurs des mutations du gène HFE, ignorent au début que le fer qu’ils peuvent accumuler tous les jours dans leur organisme les conduit sournoisement vers une invalidité, une mort parfois prématurée alors que soignés à temps, les malades voient disparaître la plupart des symptômes et retrouvent une espérance de vie normale.

Le traitement
Le traitement est fondé sur les saignées. Appliqué depuis 1947, il s’agit d’un traitement simple, efficace, bien toléré et peu coûteux.
Le traitement comporte deux phases :
• Le traitement d’attaque pour éliminer la surcharge en fer
Il consiste en général à pratiquer des saignées hebdomadaires de 400 à 500 ml en moyenne, durant 1 à 2 ans en fonction de la surcharge en fer. La soustraction des globules rouges, riches en fer, oblige l’organisme à puiser dans les réserves de fer pour former de nouveaux érythrocytes. Chaque saignée, permet de soustraire environ 200 à 250 mg de fer. La tolérance clinique est excellente. L’efficacité du traitement déplétif sera évaluée par la surveillance de la ferritinémie et la tolérance biologique par le taux d’hémoglobine qui doit rester supérieur à 11 g/dl. L’objectif est d’obtenir une ferritinémie entre 50 et 100 ng/ml.
• Le traitement d’entretien pour éviter la réaccumulation du fer
Le traitement par saignées doit être poursuivi « à vie » pour maintenir la ferritinémie entre 50 et 100 ng/ml. L’efficacité est d’autant plus spectaculaire que le traitement est précoce (20 – 35 ans). L’asthénie, la mélanodermie s’atténuent. En revanche, les douleurs articulaires, les troubles cardiaques et le diabète disparaissent plus difficilement lorsqu’ils sont installés.
Dons-saignées : depuis le 18 avril 2009, l’hémochromatose génétique n’est plus une contre-indication aux dons de sang pour les malades qui remplissent les critères de sélection des donneurs de sang. Ils peuvent transformer leurs saignées en « dons-saignées », ainsi le sang n’est pas jeté mais utilisé pour d’autres malades. Ceci ne peut se faire que dans certains établissements français du sang (avec centre de santé) et pour un volume de saignée compris entre 400 et 500 ml.
• Autres traitements possibles :
Les chélateurs du fer ne sont utilisés que dans les rares cas de contre-indications aux saignées (veines non ponctionnables, anémie associée en particulier). Il s’agit de traitements astreignants, lourds et coûteux, dont les effets secondaires ne sont pas négligeables. Le plus ancien est le Desferal, en perfusion sous-cutanée abdominale la nuit. L’Exjade® utilisée surtout en hématologie est parfois administrée (par la bouche). Elle n’a pas d’AMM (Autorisation de mise sur le marché) pour l’hémochromatose génétique.
L’érythro-aphérèse, permet de prélever uniquement les globules rouges et donc d’éliminer le fer qu’ils contiennent. Ainsi, de 500 à 1 000 mg de fer peuvent être éliminés à chaque séance. Ce traitement nécessite un appareillage complexe (séparateur de cellules), deux bonnes veines, ce qui en restreint l’accès.
Au stade de cirrhose décompensée, avec hépatocarcinome, la transplantation hépatique est le meilleur traitement effectif de l’hémochromatose génétique.
La découverte de l’hepcidine, peptide impliqué dans la régulation de l’absorption digestive du fer, constitue peut-être un espoir thérapeutique.
Il n’y a aucun régime alimentaire à suivre si ce n’est qu’il faut éviter de prendre du fer ou de la vitamine C sous forme pharmaceutique. Il est recommandé de boire du thé. Certaines huîtres du nord de la France peuvent être toxiques car elles contiennent un virus (vibrio vulnificus) qui se multiplie en présence du fer.

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