Recherche contre le sida

Recherche contre le sida

À l’occasion de la récente journée mondiale de lutte contre le VIH/Sida, le point sur les recherches en cours en France.

Les résultats des recherches menées au cours de la dernière décennie tant dans le domaine fondamental, de la prévention et de la prise en charge des patients ont été remarquables. Au point que certains ont pu envisager « la fin du sida » ou tout au moins « le commencement de la fin du sida ». On dispose à ce jour d’une gamme élargie de traitements antirétroviraux qui ont un impact majeur sur la mortalité et la morbidité des personnes vivant avec le VIH. Ces traitements ont permis de passer du statut de maladie mortelle à celui de maladie chronique. Une étude publiée en 2017 dans la revue The Lancet HIV relevait que l’espérance de vie des personnes séropositives vivant en Europe et en Amérique du Nord avait augmenté de 10 ans depuis 1996, date d’introduction des antirétroviraux. Pour une personne ayant commencé son traitement en 2008, et ce, suffisamment tôt après l’infection, l’espérance de vie est désormais de 73 ans chez les hommes et de 76 ans chez les femmes, soit presque autant que celle de la population générale. Les antirétroviraux ont ainsi totalement modifié à la fois la prise en charge et la prévention.

Les orientations et les principaux projets soutenus par l’ANRS fin 2018
Voici le point sur les recherches sur les nouveaux traitements dans la perspective d’une éventuelle rémission, les mécanismes de constitution des réservoirs, la simplification des traitements, la prophylaxie préexposition (PrEP) et enfin la recherche vaccinale.
On estime qu’en 2017 21,7 millions de personnes infectées dans le monde avaient accès aux antirétroviraux (7,5 millions en 2010 et pratiquement pas en 2003). Un progrès important, mais qui ne doit néanmoins pas masquer que le verre n’est qu’à moitié plein puisque plus de la moitié (52,6 %) des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) dans le monde n’avait pas encore atteint l’état de suppression de la charge virale, soit parce qu’ils ne connaissaient pas leur statut sérologique, soit parce qu’ils n’avaient pas encore accès à un traitement antirétroviral efficace. Qui plus est, certaines régions du monde souffrent de fortes disparités géographiques : ce sont ainsi 71 % des PVVIH en Afrique de l’Ouest et en Afrique centrale qui étaient toujours sans traitement antirétroviral efficace tant pour leur propre santé que pour empêcher la transmission à autrui. En France, ce sont encore 24 000 PVVIH qui ne seraient ni traitées ni dépistées (estimation 2014).
Et pourtant la science a clairement démontré qu’il existe un réel bénéfice pour les personnes infectées à démarrer un traitement antirétroviral de manière précoce. La morbidité sévère est en effet réduite de moitié chez les patients initiant très tôt – et quel que soit le niveau d’immunodéficience – un traitement antirétroviral comparativement à ceux qui le prennent plus tardivement. C’est grâce aux études ANRS Temprano et NIH Start (en partenariat également avec l’ANRS) qu’un grand pas vers le traitement universel a pu être franchi en faisant évoluer les recommandations internationales sur la prise en charge des patients dès 2015, recommandations adoptées désormais dans la plupart des pays, en commençant par la France. Il faut bien sûr rappeler aussi l’effet préventif incontestable et incontesté du traitement antirétroviral ; ainsi une analyse statistique conduite par des chercheurs français estime à partir de neuf études internationales que le risque de transmission n’est plus que de 3,9 pour 100 000 rapports dans des couples hétérosexuels dont la charge virale du partenaire séropositif sous traitement antirétroviral est indétectable et à 4,4 toujours pour 100 000 rapports pour les couples homosexuels masculins.

De nouveaux traitements avec l’espoir d’une « rémission » de la maladie
Les traitements d’aujourd’hui sont plus efficaces et moins toxiques à long terme que ceux disponibles dans les années 1990 et 2000. Le principe des antirétroviraux reste d’empêcher la réplication du virus et de permettre aux patients de vivre avec une charge virale maîtrisée. Maîtrisée, mais pas supprimée… Les antirétroviraux ne parviennent pas à éradiquer les réservoirs viraux, ces cellules où le VIH persiste à l’état latent et est capable de se réactiver si les traitements antirétroviraux sont arrêtés.
Une découverte issue d’un laboratoire français soutenu par l’ANRS et publiée dans la revue Nature en mars 2017 permet de penser que nous allons progresser dans cette voie de recherche. Les chercheurs ont identifié une partie des cellules (CD32a) qui constituent ces réservoirs. Cela permet d’envisager des stratégies ciblant précisément les réservoirs. Certaines consistent à utiliser des médicaments employés pour d’autres maladies, comme le cancer, pour attaquer le réservoir.
Un autre grand pas a été franchi grâce à des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm soutenus par l’ANRS. En juin 2018, ils ont percé le mystère des « patients contrôleurs », ces séropositifs qui parviennent à empêcher la réplication du virus sans le moindre médicament. Ils ont découvert que certaines de leurs cellules immunitaires ont la capacité de reconnaître des quantités infimes de virus. Leur système immunitaire est en fait beaucoup plus sensible que la moyenne, et tue très rapidement les cellules infectées par le virus.
La connaissance des mécanismes liés à la constitution du réservoir et à sa réactivation est fondamentale. En 2019, deux essais cliniques seront lancés, sous réserve d’accord définitif des instances réglementaires :
• Étude ANRS Doluvoir : pour améliorer les connaissances sur les réservoirs VIH et l’effet des traitements antirétroviraux sur le VIH dans ces réservoirs, l’étude ANRS Doluvoir a pour objectif de déterminer la cartographie du réservoir VIH en lien avec les concentrations antirétrovirales chez des patients VIH-1 chroniques, traités avec une première ligne associant le dolutégravir à des inhibiteurs nucléosides/nucléotidiques de la transcriptase inverse.
• Étude ANRS Synacthiv : une des pistes explorées pour arriver à éradiquer le virus est la stratégie dite shock and kill. L’essai ANRS Synacthiv associant des équipes bruxelloises et parisiennes vise à évaluer la sécurité et la tolérance d’une combinaison de deux inducteurs du VIH-1 chez des patients infectés par un sous-type B de VIH et ayant une charge virale indétectable sous traitement antirétroviral combiné.
Le partage des données issues d’autres pathologies, avec l’utilisation par exemple de médicaments anticancéreux, fait l’objet d’une nouvelle dynamique.
La cohorte ANRS OncoVihac démarrée en 2018 inclut des personnes vivant avec le VIH et recevant des « inhibiteurs des check point immunitaires » pour un cancer. Cette cohorte prospective constitue un observatoire permettant d’évaluer la tolérance clinique et biologique des inhibiteurs des check point immunitaires administrés à des PVVIH ayant un cancer. Les vingt premiers patients ont déjà été recrutés et les inclusions se poursuivront jusqu’en 2020.
Le rôle des anticorps neutralisants, dans les stratégies de prévention ou pour empêcher la propagation du virus dans l’organisme est également à l’étude dans de nombreux laboratoires dans le monde et les équipes françaises établissent des partenariats sur ce thème qui émerge rapidement.

 Vers une simplification des traitements ?
« Optimiser les conditions de vie des personnes vivant avec le VIH constitue désormais un enjeu de recherche essentiel, explique le Pr François Dabis, directeur de l’ANRS. C’est d’ailleurs un des objectifs de la stratégie scientifique que j’ai définie à mon arrivée à la tête de l’Agence. »
En 2019, un essai doit démarrer, sous réserve d’accord des instances réglementaires : l’essai ANRS Altar, essai comparatif, multicentrique, ouvert, de phase III évaluera la non-infériorité d’une stratégie allégée (passage d’une trithérapie à une bithérapie en comparaison d’une stratégie de bithérapie immédiate). L’objectif est d’évaluer la suppression de la réplication virale au bout d’un an chez des patients ayant une charge virale faible inférieure à 50 000 copies/mL et des lymphocytes CD4 > 300/mm3. Il est prévu d’inclure 180 patients par bras, soit 360 patients au total.
• Un autre essai, démarré en 2017 devrait livrer ses premiers enseignements en 2019 : l’essai ANRS Quatuor. Cet essai a inclus 647 patients répartis aléatoirement en deux groupes, l’un avec un traitement antirétroviral pris quatre jours consécutifs sur sept, l’autre 7j/7, pendant 48 semaines. Les premiers résultats de cet essai randomisé permettront de valider cette stratégie d’allégement thérapeutique.

PrEP : des premiers enseignements
C’est grâce aux études américaine, anglaise et française (Iprex, Proud et ANRS Ipergay respectivement) que l’OMS recommande depuis 2015 pour les populations les plus à risque l’usage de la prophylaxie préexposition (PrEP). D’abord autorisé aux États-Unis puis en France, l’usage de la PrEP se répand dans d’autres pays. Les recherches doivent s’intensifier sur l’usage de la PrEP. Une fois les essais cliniques terminés et les décisions de santé publique prises, la recherche interventionnelle en population est nécessaire alors que se mettent en place des programmes d’accès ambitieux, dans les villes et les régions, afin d’aboutir à « zéro nouvelle infection ». C’est l’objet de l’étude ANRS Prévenir qui, depuis mai 2017, accompagne au plan scientifique le programme « Paris sans Sida » lancé par la Mairie de Paris et la région Ile-de-France.
• L’étude ANRS-Prévenir : cette étude vise à évaluer, chez les personnes à risque, l’impact de la prophylaxie préexposition du VIH (PrEP) sur l’épidémie du VIH/SIDA en Ile-de-France, région de France métropolitaine la plus touchée par cette épidémie.
En juillet 2018 ont été communiqués à l’occasion de la Conférence mondiale sur le VIH/Sida, les premiers résultats de cette étude démarrée en 2017, portant sur les 1 500 premiers volontaires. Aucune contamination n’a été rapportée et une bonne tolérance de la PrEP qui associe deux antiviraux le tenofovir et l’emtricitabine a été observée. Sur l’analyse de ces premières données, on peut estimer que 85 contaminations ont pu être évitées.
D’ici 2019, l’étude ANRS Prévenir prévoit d’inclure 3 000 personnes, qui seront suivies jusqu’en 2020.

La recherche vaccinale
La communauté médico-scientifique estime aujourd’hui que seule la combinaison d’une stratégie de prévention combinée (fondée sur la PrEP ; le préservatif, la TasP3) et d’un vaccin préventif, permettra de contrôler l’évolution de l’épidémie d’infection par le VIH.
Dans ce contexte, la recherche vaccinale demeure une priorité absolue. Le programme de recherche de l’ANRS dans ce domaine, allant du plus fondamental jusqu’aux essais cliniques, est conduit par l’Institut de Recherche vaccinale/Vaccine Research Institute (VRI).
Ce LabEx a été créé en 2011 dans le cadre des Investissements d’Avenir sur la base du programme vaccinal historique de l’ANRS et d’un partenariat entre l’ANRS et l’Université Paris-Est-Créteil (Upec).
La France participe au travers ce programme aux efforts internationaux de recherche fondamentale et clinique. La stratégie vaccinale préventive prioritairement suivie par les équipes françaises depuis quelques années déjà repose sur le ciblage des cellules dendritiques.
En matière de vaccination thérapeutique, l’autre approche ciblant cette fois les PVVIH, l’Alliance européenne (EHVA) coprésidée par le VRI a annoncé cette semaine le lancement à Lausanne de l’essai EHVA T01/ANRS VRI05.
Cet essai randomisé contre placebo de phase I/II évaluera un vaccin thérapeutique et une molécule expérimentale d’immunothérapie dans six pays européens. « La science a énormément apporté au cours des dernières années dans la lutte contre le VIH… Nous savons comment limiter les nouvelles contaminations. Il faut maintenant accélérer la diffusion des moyens déjà validés que leur financement ne soit pas un frein pour qu’ils soient tous utilisés au mieux sur le terrain et bien sûr continuer les recherches pour pouvoir atteindre une phase de contrôle durable de l’épidémie. La recherche reste le bras armé des politiques publiques dont le développement est nécessaire dans les pays pour aboutir aux objectifs fixés par l’Onusida visant à mettre fin à l’épidémie à l’horizon 2030 », conclut le Directeur de l’ANRS, François Dabis.

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